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作者：生物制藥進(jìn)展雜評

1、在本年度ASCO中報道的ZL-1310主要臨床數(shù)據(jù)

2、DLL3 靶點主要競爭格局雙抗/三抗對決ADC/RDC

3、DLL3 核心產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)比較，ZL-1310優(yōu)勢顯著

4、DLL3 市場價值，過往交易大單頻出，ZL-1310未來可期

2025年6月2日，再鼎醫(yī)藥在2025年ASCO（美國臨床腫瘤學(xué)會）年會的壁報展示環(huán)節(jié)中，公布了正在進(jìn)行的全球1a/1b期臨床研究（NCT06179069）的更新數(shù)據(jù)。

該研究評估了公司的ADC新藥zocilurtatug pelitecan（ZL-1310，靶點為DLL3），用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的更新數(shù)據(jù)。此次公布的數(shù)據(jù)包括單藥治療劑量遞增部分的更新結(jié)果，以及首次公布的來自6個劑量組總共89例入組患者的劑量擴展數(shù)據(jù)。

1、在本年度ASCO中報道的ZL-1310主要臨床數(shù)據(jù)如下：

ZL-1310，采用可裂解linker，payload為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，DAR值為8。

1.1 臨床主要有效性結(jié)果

在2L治療中，所有劑量組（n=33）患者的未確認(rèn)客觀緩解率（uORR）為67%，DCR為97%。1.6mg/kg劑量組（n=14）顯示出最佳的療效與耐受性組合，ORR為79%，DCR達(dá)100%。

在所有劑量水平和治療線數(shù)中（n=74），38例經(jīng)確認(rèn)（n=27）和未經(jīng)確認(rèn)（n=11）的客觀緩解（ORR）的患者中，29例（76%）仍在接受治療，其中時間最長的緩解者接受治療已超過9個月。89%的患者腫瘤負(fù)荷減輕。

31例疾病穩(wěn)定的患者中，27例（87%）仍在接受治療。

隨著患者既往治療線數(shù)增加和劑量水平升高，緩解率呈現(xiàn)下降趨勢，這與疾病更晚期及2.0mg/kg以上劑量可能的耐受性限制一致。

在治療中，腦部轉(zhuǎn)移患者仍有顯著的治療獲益：在22例基線存在腦轉(zhuǎn)移且療效可評估的患者中，觀察到68%的客觀緩解率（ORR）。未接受過顱腦放療的患者的ORR達(dá)86%。

在DLL3雙特異性抗體經(jīng)治，接受過不同線數(shù)治療的患者中，觀察到了治療緩解。

中位隨訪時間尚未成熟，為3.4個月，因此中位緩解持續(xù)時間尚無法評估。

1.2、關(guān)鍵安全性數(shù)據(jù)

ZL-1310持續(xù)表現(xiàn)出良好的耐受性：

在<2.0mg/kg的劑量組中，3級及以上TRAEs發(fā)生率為6%（3），嚴(yán)重TRAEs發(fā)生率為4%（2）。

最常見的TRAEs為貧血（≥3級2%）和中性粒細(xì)胞減少（≥3級4%）。

未出現(xiàn)治療終止情況，也未發(fā)生≥3級的間質(zhì)性肺?。↖LD）。

在所有劑量組中，3級及以上TRAEs發(fā)生率為23%，嚴(yán)重TRAEs為21%。最常見的TRAEs為貧血（≥3級11%）和中性粒細(xì)胞減少（≥3級14%）。

共出現(xiàn)5例因TRAEs導(dǎo)致的治療終止，均發(fā)生在較高劑量組。報告了2例≥3級治療相關(guān)ILD，分別出現(xiàn)在2.0mg/kg和2.4mg/kg劑量組。

綜合評估1.6mg/kg劑量組顯示出最佳的療效與耐受性組合，因此只有在高劑量出現(xiàn)的導(dǎo)致治療終止的TRAEs不會影響到未來臨床應(yīng)用，也為即將啟動的關(guān)鍵注冊性3期試驗提供了明確的“最佳生物劑量”方向。

2、DLL3 靶點主要競爭格局雙抗/三抗對決ADC/RDC

目前DLL3靶點有一個上市產(chǎn)品——Tarlatamab，十余個臨床階段產(chǎn)品，主要藥物類型有：DLL3/CD3雙抗/三抗產(chǎn)品共8個、4個ADC產(chǎn)品和3個RDC產(chǎn)品。

在4款A(yù)DC藥物中再鼎醫(yī)藥的ZL-1310進(jìn)度最快。

在總體的競爭中目前主要是ADC藥物和雙抗/三抗產(chǎn)品之間的競爭。

3、DLL3 核心產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)比較，ZL-1310優(yōu)勢顯著

在本年度ASCO上公開數(shù)據(jù)的主要有澤璟生物的ZG006、安進(jìn)的Tarlatamab、BI的Obrixtamig和再鼎的ZL-1310，前三個為雙抗/三抗產(chǎn)品，ADC產(chǎn)品僅有ZL-1310。

由于DLL3靶點目前主要適應(yīng)癥聚焦在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，在該領(lǐng)域中B7-H3靶點的ADC產(chǎn)品同樣值得關(guān)注，主要有：第一三共的Deruxtecan和明慧藥業(yè)的MHB088C。數(shù)據(jù)總結(jié)如下：

數(shù)據(jù)來源：根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理

目前在DLL3靶點和小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，幾款重要產(chǎn)品均公開了各自已取得的臨床數(shù)據(jù)。由于產(chǎn)品類型不同，甚至靶點不同，因此在臨床設(shè)計、入組患者基線/劑量等方面也各有差異。

盡管不能進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋葘?，但是通過這些數(shù)據(jù)，我們可以發(fā)現(xiàn)ZL-1310的ORR和可比的DCR數(shù)據(jù)均顯示了未來成為臨床獲益最優(yōu)產(chǎn)品的潛力。在安全性方面，在<2.0mg/kg的劑量組中，3級及以上TRAEs發(fā)生率為6%，意味著未來在臨床應(yīng)用中ZL-1310具有更高的安全性。

綜合已經(jīng)公開的有效性和安全性數(shù)據(jù)，ZL-1310具備成為同靶點領(lǐng)域中最優(yōu)產(chǎn)品的潛力，未來值得期待。

4、DLL3 市場價值，過往交易大單頻出，ZL-1310未來可期

Tarlatamab 是DLL3靶點唯一一個上市的產(chǎn)品，在美國上市時間為2024年5月，2024年全年實現(xiàn)銷售額1.14億美元。上市第一個半年銷售額就突破1億美元，表現(xiàn)還是很亮眼。

在過去的一年中，DLL3靶點在BD交易市場上也是十分活躍，共有5筆交易，其中兩筆處于I期臨床階段的ADC產(chǎn)品的交易，交易總額均超過10億美元。

試想一下，ZL-1310已經(jīng)展示了如此亮眼的臨床數(shù)據(jù)，而且在ADC產(chǎn)品中臨床進(jìn)度最快，如果達(dá)成交易，很可能是10億美元級以上的交易~

5、寫在最后

ZL-1310在開發(fā)中一直不缺乏國際化的視野，再鼎從一期臨床研究就開始進(jìn)行全球臨床研究，并保持了和FDA的充分溝通，在注冊事務(wù)上無疑具有先發(fā)優(yōu)勢。從ZL-1310今年連續(xù)獲得的孤兒藥資格認(rèn)定和快速審評資格認(rèn)定就可見一斑。這為未來申請F(tuán)DA的加速審評（AA）和申報上市，奠定了良好基礎(chǔ)。再鼎醫(yī)藥一直以來的國際化視野和團(tuán)隊，ZL-1310未來的全球化之路很值得期待。