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Ai快訊 和黃醫(yī)藥（00013.HK）發(fā)布公告，將于2025年10月22至26日在美國波士頓舉行的AACR-NCI-EORTC分子靶向和癌癥治療國際會議上公布HMPL-A251的臨床前數(shù)據(jù)。HMPL-A251是全球首創(chuàng)的PI3K/AKT/mTOR （PAM）-HER2抗體靶向偶聯(lián)藥物（ATTC），由高選擇性、強(qiáng)效的PI3K/PIKK抑制劑作為有效載荷與人源化抗HER2 IgG1抗體通過可裂解連接子偶聯(lián)構(gòu)成。

HER2作為成熟治療靶點(diǎn)，其過表達(dá)現(xiàn)象普遍存在于多種腫瘤類型中，且常與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)。PAM信號通路作為HER2的關(guān)鍵下游通路，其異常改變將顯著增加對HER2靶向治療的耐藥性。HMPL-A251通過創(chuàng)新設(shè)計(jì)，旨在實(shí)現(xiàn)HER2靶向治療與PAM通路抑制的協(xié)同效應(yīng)，突破傳統(tǒng)細(xì)胞毒素抗體偶聯(lián)藥物（ADC）及單一PAM抑制劑的局限。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，該藥物的PI3K/PIKK抑制劑有效載荷在130種腫瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出強(qiáng)效、高選擇性的廣泛抗腫瘤活性。通過親水連接子與抗HER2抗體偶聯(lián)形成的HMPL-A251，在與HER2陽性目標(biāo)細(xì)胞結(jié)合后，可快速發(fā)生內(nèi)吞、溶酶體運(yùn)輸并釋放有效載荷，同時抑制PAM和PIKK信號通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該藥物在體外模型中呈現(xiàn)HER2依賴的抗腫瘤活性，無論是否伴有PAM通路改變，均能有效抑制HER2陽性腫瘤細(xì)胞生長；在HER2低表達(dá)且伴PAM改變的細(xì)胞系中，活性略有下降。值得注意的是，與HER2陽性細(xì)胞共培養(yǎng)時，HMPL-A251對HER2無表達(dá)細(xì)胞展現(xiàn)出旁觀者效應(yīng)。

相較于傳統(tǒng)細(xì)胞毒素ADC存在的毒性問題，ATTC技術(shù)通過精準(zhǔn)遞送具有通路調(diào)節(jié)作用的有效載荷至腫瘤組織，顯著提升長期用藥安全性，為潛在聯(lián)合化療的前線治療奠定基礎(chǔ)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，HMPL-A251較裸抗體與有效載荷聯(lián)合給藥具有更優(yōu)的抗腫瘤療效和耐受性。單次靜脈注射即可在多種模型中誘導(dǎo)腫瘤消退，包括HER2陽性和低表達(dá)模型，無論是否伴PAM改變。療效與腫瘤組織中有效載荷濃度及靶點(diǎn)抑制程度密切相關(guān)。值得注意的是，與T-DXd（德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的ADC）相比，HMPL-A251在多數(shù)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸缘刃┝繉?shí)現(xiàn)了更優(yōu)或相當(dāng)?shù)寞熜?。此外，游離有效載荷血漿暴露量遠(yuǎn)低于HMPL-251劑量，質(zhì)量比小于1:500,000，預(yù)計(jì)有效載荷相關(guān)毒性較低。

和黃醫(yī)藥研發(fā)負(fù)責(zé)人兼首席醫(yī)學(xué)官石明博士表示："HMPL-A251作為我們ATTC平臺首款候選藥物，其研發(fā)進(jìn)展令人振奮。該藥物在克服毒素型ADC局限性及系統(tǒng)性PAM抑制劑治療窗口狹窄問題上有望實(shí)現(xiàn)重大突破。通過選擇性PI3K/PIKK抑制與精準(zhǔn)HER2靶向治療的結(jié)合，HMPL-A251展現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤效果與良好安全性。此次公布的臨床前數(shù)據(jù)凸顯了其重新定義多種癌癥治療方案的潛力，我們期待推進(jìn)該藥物及更多ATTC候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。"

根據(jù)規(guī)劃，和黃醫(yī)藥將于2025年底啟動HMPL-A251的全球臨床試驗(yàn)，并于2026年提交多項(xiàng)其他ATTC候選藥物的全球新藥臨床試驗(yàn)申請。

和黃醫(yī)藥的抗體靶向偶聯(lián)藥物（ATTC）平臺代表新一代精準(zhǔn)腫瘤治療技術(shù)，通過將單克隆抗體與專利靶向小分子抑制劑有效載荷連接，實(shí)現(xiàn)雙重作用機(jī)制。與傳統(tǒng)細(xì)胞毒素型ADC不同，ATTC通過靶向療法結(jié)合，在臨床前模型中展現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤活性與持久緩解效果，較單獨(dú)使用抗體或小分子抑制劑具有更優(yōu)的療效和安全性。

依托二十余年靶向治療領(lǐng)域的專業(yè)積淀，該平臺具備開發(fā)覆蓋廣泛腫瘤類型候選藥物的潛力。通過抗體引導(dǎo)的靶向遞送及腫瘤特異性有效載荷釋放，ATTC技術(shù)可更精準(zhǔn)直達(dá)腫瘤組織，減少對非腫瘤組織的毒性，克服小分子抑制劑的局限性。該技術(shù)確保長期用藥安全性，支持與化療及免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用，為更早治療線應(yīng)用創(chuàng)造可能。

（AI撰文，僅供參考）